Toxikologie und Pharmakologie: Carbonyl-Reduktasen als enzymatischer Resistenzmechanismus in der Tumortherapie

Wichtige Chemotherapeutika wie Daunorubicin und Doxorubicin werden im Menschen metabolisch inaktiviert und stellen einen bedeutenden Resistenzmechanismus in der Tumortherapie dar. Die verantwortlichen Enzyme sind Reduktasen aus den beiden Superfamilien der „short-chain dehydrogenases/reductases“ (SDR) und der „aldo-keto reductases“ (AKR). Der Inaktivierungsschritt ist dabei die Carbonylreduktion zum korrespondierenden Alkohol Daunorubicinol bzw. Doxorubicinol.

Wir charakterisieren die verantwortlichen Enzyme mit analytischen, biochemischen und molekularbiologischen Methoden in verschiedenen biologischen Systemen („Enzym-Profiling“). Das Ziel ist die Identifizierung von spezifischen Inhibitoren, die in der Klinik zur Überwindung der Chemoresistenz eingesetzt werden können und die Tumortherapie verbessern.

Ein weiteres klinisches Problem in der Anwendung von Daunorubicin und Doxorubicin ist deren Kardiotoxizität. Hier gibt es eindeutige Hinweise, dass diese Kardiotoxizität den reduzierten Daunorubicinol bzw. Doxorubicinol zugeschrieben werden muss. Die selektive Inhibierung der beteiligten Enzyme würde also nicht nur zu einer Dosisreduzierung, sondern auch zu einer Verhinderung der Kardiotoxizität unter einer Chemotherapie führen.

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Edmund Maser

Prof. Dr. rer. physiol. Edmund Maser


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